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Cancer Cell | 重大进展,揭示抗癌需要拮抗脂质代谢途径
  • 发布日期:2018-07-04      浏览次数:38
    • 导读

      通过结合靶向血管生成和脂质代谢的药物提出了有效的癌症治疗概念

      在癌症患者中经常发生抗血管生成药物(AAD)抗性,并且AAD抗性的分子机制仍然很大程度上未知。2018年7月3日,卡罗林斯卡医学院曹义海研究组,华中科技大学同济医学院聂国辉研究组及上海中医药大学李琦研究组合作在Cancer Cell(IF=23)在线发表题为“Cancer Lipid Metabolism Confers Antiangiogenic Drug Resistance”的研究论文,该论文描述了AAD触发的脂质依赖性代谢重编程,作为AAD抗性的替代机制。出乎意料的是,脂肪和非脂肪环境中的肿瘤血管生成对AAD治疗同样敏感。在机制上,AAD诱导的肿瘤缺氧启动脂肪酸氧化代谢重编程并增加刺激癌细胞增殖的游离脂肪酸(FFA)的摄取。肉毒碱棕榈酰转移酶1A(CPT1)的抑制显著损害FFA诱导的细胞增殖。 CPT1功能的遗传和药理学损失使AAD治疗功效敏感并增强其抗肿瘤作用。总之,通过结合靶向血管生成和脂质代谢的药物提出了有效的癌症治疗概念。

       

       

      靶向肿瘤血管的药物通常用于癌症患者,并且它们通常对于存活改善仅仅产生有限的治疗益处。治疗效果低的主要原因之一是癌症患者经常对抗血管生成药物(AAD)治疗产生耐药性。在与脂肪组织相邻的器官中生长的癌症患者,包括乳腺癌,前列腺癌,胰腺癌和肝细胞癌(HCC),显示抗血管生成疗法的益处特别低。位于脂肪组织附近的这些癌症通常显示对抗血管生成疗法的内在或获得性抗性。例如,大多数胰腺导管腺癌(PDAC)患者显示出内在抗性,结肠直肠癌(CRC)患者表现出对贝伐单抗的逃避抵抗。虽然大多数AAD在小鼠模型中产生压倒性的抗肿瘤作用,但相同的药物通常在人类患者中缺乏抗癌作用。在众多可能的原因中,肿瘤植入在动物模型中的位置通常不同于临床情况。例如,为了便于监测肿瘤生长,皮下植入是研究动物肿瘤的常见位置。然而,人类肿瘤很少来自皮下位置。

       

      肿瘤细胞

       

      由于恶性细胞的加速生长速度,代谢产物的积累,肿瘤血管的破坏和高间质液,肿瘤组织经常出现缺氧。在对AAD治疗的响应中,肿瘤血管密度通常降低至极低水平,从而产生升高的缺氧环境。众所周知,肿瘤缺氧会加剧生长因子和细胞因子的表达水平,从而规避药物靶标并产生可能的抗性。缺氧还可以改变肿瘤微环境(TME)内各种细胞类型的组成,导致癌症侵袭性和药物反应的改变。

      与大多数健康细胞不同,癌细胞表现出不受控制的细胞增殖的独特特征。为了应对无限的增长,扩展和传播,癌细胞必须有效地产生能量,即使在氧化不良和营养稀缺的微环境中也是如此。癌细胞显示恶化的葡萄糖摄取和糖酵解依赖性代谢(Warburg效应)。此外,恶性细胞还依赖谷氨酰胺消耗来获得碳,氨基氮用于产生核苷酸,氨基酸和脂质生物合成。

      最近的研究表明,高增殖性癌细胞通过摄取外源性脂质和激活内源性脂质生物合成而具有脂肪生成活性。利用外源游离脂肪酸(FFA)通过脂肪酸氧化(FAO)代谢途径产生能量,这在非糖酵解癌如前列腺癌和B细胞淋巴瘤中非常突出。几种脂肪生成酶,包括乙酰辅酶A羧化酶和脂肪酸合成酶(FASN),通常在侵袭性肿瘤中增加,并且它们的表达水平与不良预后相关。CPT1(A和C类型)经常在许多人类肿瘤中过表达。已知脂肪组织和FFA显著促进癌细胞存活,增殖和迁移。先前发表的研究还表明,抗VEGF治疗和组织缺氧通过癌细胞中的HIF-1α依赖性机制增加脂质转运和储存。

      在这项工作中,华中科技大学同济医学院聂国辉研究组,上海中医药大学李琦研究组及卡罗林斯卡医学院曹义海研究组合作通过脂质代谢重编程揭示了AAD抗性的替代机制。通过抑制血管生成来AAD触发的氧和营养物耗尽,将葡萄糖依赖性代谢转换为脂质依赖性代谢,后一代谢途径在最小数量的微血管存在下,保证肿瘤生长。研究结果通过结合AAD和针对脂质代谢途径的药物提出了有效治疗的概念。

     
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