9号彩票

返回首页|加入收藏|联系我们

产品分类
联系方式

上海希言科学仪器有限公司
联系人:李经理
手机:13916220072
电话:86-021-61920961
地址:上海市松江区九亭镇涞寅路1025号立同商务广场3040室

您现在的位置:首页 > 新闻中心 > 【临床思考】基因突变和测序在癌症精准医学中的作用和局限在哪里?
【临床思考】基因突变和测序在癌症精准医学中的作用和局限在哪里?
  • 发布日期:2018-07-05      浏览次数:128
    • 随着基因检测技术的进步,我们可以深入了解癌症基因层面的本质,但随之而来的问题是,我们能否带来新的癌症疗法?最近,《众病zhi王:癌症传》的作者悉达多·穆克吉(Siddhartha Mukherjee)博士在《纽约时报》上发表了名为“The Search for Cancer Treatment Beyond Mutant-Hunting”的文章,向读者们分享了他关于癌症的新思考,把基因突变和测序在癌症精准医学中的作用和局限向我们娓娓道来。

      几周前,在我去参加癌症和精准医学会议的路上,我想到Saul Steinberg在《纽约客》封面的插图“View From Ninth Avenue”。这幅画描绘了从一个典型的纽约人的眼睛看到的世界地图。我们好像站在纽约第九大道的某个地方,朝水那边望去。第十大道上到处都是行人和车辆。哈德逊河是一个灰蓝色的条带。但是世界上的其他地方都消失了——不相干的,无关紧要的,像芝麻掉在饼上。堪萨斯城、芝加哥、拉斯维加斯和洛杉矶是地平线上的闪光点。有一条水域表示太平洋,还有一些遥远的国家:日本、中国、俄罗斯。整幅画就像是一个自恋和固执己见的笑话:纽约人的世界从纽约开始和结束。

       

      ▲ View From Ninth Avenue(Photo illustration by Cristiana Couceiro. Source Credit: Michael Bonert, via Wikimedia Commons)

      2000年代中期,我有时感觉到,癌症医学好像正在从自己的第九大道观看世界。我们的愿望被基因组学主导——新发现的对细胞基因组进行测序的能力(“基因组”是指存在于生物体或细胞中的全套遗传物质)。当然,癌症一般是由基因突变驱动异常细胞生长而引起(细胞生理学的其他特征,如细胞的代谢和存活也受到影响)。通过鉴定癌细胞中的突变基因,按这个逻辑,我们设计杀死细胞的新方法。因为对于个体患者的突变是独特的——某个女性的乳腺癌可能有12个基因突变,而另一个乳腺癌患者可能是不同的16个基因有突变——我们将“个体化”癌症药物给予患者,从而大大提高了治疗的有效性。

      这种想法有令人振奋的记录。在2000年代,一种名为赫赛汀(Herceptin)的药物被证明对乳腺癌患者有效,但前提是癌细胞携带HER-2基因遗传突变。另一种药物格列卫(Gleevec)只有在肿瘤细胞具有BCR-ABL基因突变或c-kit基因突变时才起作用。在我们的许多基因组信徒的头脑中,癌症问题已经变成了一个相当简单,可扩展的算法:找到患者的突变,并将这些突变与药物相匹配。所有其他变量——癌细胞存在的细胞环境,癌症周围的代谢和激素环境,或者是癌细胞周围的人体——可能是不相关的遥远的点:(就像那幅画上的)日本,中国,俄罗斯。

      为了实现基因突变指导治疗,研究人员开始了两种试验。第一种被称为“篮子试验(basket trial)”,含有相同突变的不同类型的癌症(例如肺癌,乳腺癌和胃癌)用相同的药物治疗——本质上,是把基因水平上相似的癌症放进同一个“篮子”。与“篮子试验”相反的是“雨伞试验”。一种癌症——例如肺癌或黑色素瘤——根据基因突变分为不同的亚型,并且每种亚型都用不同的靶向药物治疗。在常见的伞(肺癌)下——携带不同基因突变的肿瘤将用完全不同的药物进行治疗。

       

      ▲ 篮子试验和雨伞试验的基本原理(图片来源:NIH)

      篮子试验有些效果。2015年发表了一项具有里程碑意义的研究,122名患有几种不同类型癌症(肺癌,结肠癌,甲状腺癌)的患者具有相同的基因突变,因此使用相同的药物vemurafenib治疗。这种药物在某些癌症中起作用——在肺癌中有42%的缓解率——但在其他癌症中根本没有:结直肠癌的缓解率为0%。尽管这个药物靶向的突变在所有人类癌症中相对较罕见,但最近该药的篮子试验已经显示出惊人,甚至持久的缓解率。

      雨伞试验呢?结果参差不齐——有些人还令人失望。一项BATTLE-2研究根据基因测序将肺癌患者分成不同的组,每组用四种不同的药物组合进行治疗。该试验希望证实含有K-RAS基因突变的肿瘤患者对一种特定的药物组合特别敏感(在小鼠的临床前数据表明这种组合对患者有效)。但是这项雨伞研究中费力的策略——对肿瘤进行活检,测序,然后将患者按照突变指导治疗——提供了很少治疗方面的新进展。总体上,携带K-RAS基因突变的患者(癌症生长的关键驱动基因)在给予组合药物治疗时没有活得更长。一位专家评论道:“最终,该试验没有确定任何新的有前景的治疗方法。”测序似乎没有使我们的治疗变得更加明智。

      这些早期研究的失望加剧了对精准医学的公开批评。也许我们被基因测序技术迷惑——完全看到癌症的遗传本质,难免会生出用靶向药物治本的愿望。来自M.I.T.的癌症生物学家Michael Yaffe博士在《Science Signaling》杂志上写道:“生物医学科学家沉迷于数据,就像酗酒者沉迷于廉价的酒一样。生物医学科学家也倾向于在最亮的测序领域研究——这里可以尽可能快地获得最多数据。像数据瘾君子一样,当真正在临床上有用的信息可能在其他地方时,我们仍然继续关注基因组测序。”

      这是肿瘤学家和患者现在的愿景,寻找“其他地方”——第九大道以外的世界。癌细胞内的突变当然携带相关生理学信息——其生长倾向、脆弱性、导致致命疾病的可能性,但除了突变之外,还有另一个信息世界。为了在人类宿主体内生长和繁殖,癌细胞必须指派数十甚至数千个非突变基因来达到其目的——将这些基因“开启”和“关闭”,就像病理学指挥官劫持了一艘船,现在他要用所有正常的齿轮和杠杆来开启新的恶意征程。并且癌细胞必须生活在其宿主体内的环境中——逃避免疫系统,占领某些特定组织,转移到非常特殊的部位(在一些癌症中是骨骼而不是肾脏;在一些癌症中是肝脏而不是脾脏)。如果“临床上真正有用的信息”位于这些领域内——在癌细胞笼络的正常基因网络中,在癌细胞与宿主的免疫系统相互作用的机制里,或者在癌细胞生长需要整合的代谢途径中?

      在今年芝加哥举行的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,展示了这个正在改变的、也更加广阔的癌症精准医学的前景。也许本届ASCO会议上汇报的研究中最重要的是一项大规模临床试验,该试验根据癌细胞中基因表达模式(而不是单基因突变)确定了不会从化疗中获益的乳腺癌患者。通过识别携带这些“更安全”的遗传指纹的肿瘤,该研究有望每年使成千上万女性避免有毒、昂贵且无效的化疗。找到不应该被纳入标准化疗篮子的患者的能力,这也必须成为精准癌症治疗最有价值的目标之一。在ASCO上,其他团队展示了新一代药物的效果,这些药物调动人体免疫系统去攻击某些癌症,通过寻找癌细胞上的生物标志物,预测哪些肿瘤可能会有反应(提示:它可能不是单个基因突变)。

      关键一点在于,精准医学不仅仅是精准的捕捉基因突变。它可能没那么高技术含量,可能适用于癌症以外的其他疾病。在骨科中,精准医学可能是发现肩部骨折的突变,预测传统肩部手术对这些患者不会成功。它可能会再次用到基因测序——但这次是用基因组合的算法来预测结果(例如,条件A加B,去掉C,会对药物有反应吗?)。或者它可能会完全跳过基因测序:在我的实验室里,一位博士后正在用迷你的“类器官”技术从个体患者身上培养癌细胞——重现活肿瘤的三维细胞结构——并测试数千种药物,在患者用药前找到可能在这些类器官中起作用的药物。

      当然,这些方法还必须在随机临床试验中进行测试,以确定它们是否提供益处。它们能否基于合理的成本?这些好处是否会对公共健康产生影响?但是癌症治疗的变革需要时间、耐心和勤勉,以及怀疑主义。通过缩小对精准医学的定义,我们也缩小了为患者提供精准、周到的治疗,或者有时不治疗的雄心。如果再通过这种缩小的狭隘来看待癌症,那将是一种羞耻。(转化医学网)

     
    QQ在线咨询
    联系人
    李经理
    友情链接:pk10现场开奖  98彩票  鼎盛彩票  皇冠彩票  E乐彩  北京赛车pk拾助赢软件  金巴黎彩票  北京赛车pk10走势  港龙彩票  北京赛车pk10定位胆玩法  

    免责声明: 本站资料及图片来源互联网文章,本网不承担任何由内容信息所引起的争议和法律责任。所有作品版权归原创作者所有,与本站立场无关,如用户分享不慎侵犯了您的权益,请联系我们告知,我们将做删除处理!